니트로사민불순물 (Nitrosamine Impurity)
쉽게 풀면
소시지나 햄에 쓰이는 아질산염이 단백질 속 아민과 만나면 미량의 니트로사민이 생긴다는 이야기를 들어 보셨을 것입니다. 의약품에서도 같은 화학이 작동합니다. 원료 합성에 쓰인 시약이나 회수해 재사용한 용매에 아민과 아질산이 함께 남아 있으면, 의도하지 않게 니트로사민이 만들어집니다. 이 물질은 아주 적은 양으로도 유전자를 손상시킬 수 있다고 알려져, 일반적인 불순물보다 훨씬 엄격한 허용치가 적용됩니다.
왜 중요한가
2018년 고혈압약 발사르탄 원료에서 니트로사민이 검출되면서 세계적으로 대규모 회수가 이어졌고, 이후 다른 성분에서도 같은 문제가 확인되었습니다. 이 사건들을 계기로 규제기관은 모든 완제의약품에 대해 생성 가능성을 스스로 평가하고 필요하면 시험하도록 요구하고 있어, 제제 개발과 우수의약품제조관리기준 운영의 필수 점검 항목이 되었습니다.
논문에서는 이렇게 쓰입니다
니트로사민은 아민과 나이트로소화제가 만나 생기므로 위험평가는 두 성분의 공존 여부부터 확인하며, 시약뿐 아니라 회수 용매에 남은 잔류물도 원인이 될 수 있습니다.
허용치가 나노그램 수준으로 매우 낮기 때문에 일반적인 순도시험 조건으로는 부족하고, 감도가 높은 질량분석 기반 분석법을 따로 개발해야 한다는 뜻입니다.
불순물이 제조 단계뿐 아니라 유통기간 중에도 새로 생길 수 있음을 보여 주는 결과로, 가속시험 자료가 위험평가의 핵심 근거가 됩니다.
조금 더 깊게 보면
니트로사민류는 유전독성 불순물 관리 지침에서 특별한 우려가 있는 집단으로 분류되어, 일반적인 독성학적 우려 임계값보다 훨씬 낮은 허용섭취량이 적용됩니다. 생성 경로는 크게 세 가지로 나뉩니다. 원료 합성 중 잔류 시약에 의한 생성, 회수 용매나 설비를 통한 교차오염, 그리고 완제품에서 아민 구조를 가진 약물 자체가 미량의 아질산과 반응해 만들어지는 이른바 약물유래 니트로사민입니다. 마지막 유형은 부형제에 섞여 들어오는 미량 아질산까지 통제해야 해서 관리가 특히 까다롭습니다.
주의할 점
검출되었다는 사실만으로 곧바로 위해하다고 볼 수는 없고, 허용섭취량과 실제 노출량을 견주어 판단해야 합니다. 또 가혹시험에서 확인되는 일반 분해산물과 달리 니트로사민에는 훨씬 낮은 기준이 적용되므로 같은 잣대로 다루면 안 됩니다.