잔류용매 (Residual Solvent)
쉽게 풀면
드라이클리닝을 맡긴 옷에서 며칠간 특유의 냄새가 나는 것처럼, 의약품 원료를 만들 때 쓴 용매도 건조 후 완전히 사라지지 않고 극미량 남습니다. 이 잔류용매는 약효에는 전혀 기여하지 않으면서 독성만 남기므로, 얼마나 위험한 용매인지에 따라 허용 한도가 달리 정해져 있습니다. 발암성이 확인된 용매는 원칙적으로 쓰지 않고, 독성이 뚜렷한 용매는 하루 노출량을 근거로 상한을 두며, 독성이 낮은 용매에는 비교적 넉넉한 한도가 적용됩니다.
왜 중요한가
잔류용매는 환자에게 아무런 치료적 이득이 없는 노출이므로 가능한 한 줄여야 하며, 허가 심사에서 원료의약품과 완제품 모두에 대해 관리 근거를 요구합니다. 또 어떤 용매를 쓸지가 공정화학 설계와 정제·건조 조건을 함께 결정하기 때문에, 공정 개발 초기부터 고려해야 하는 항목입니다.
논문에서는 이렇게 쓰입니다
휘발성인 잔류용매는 시료를 가열해 기체 상태로 뽑아낸 뒤 분석하는 방식이 표준이며, 아세토니트릴은 한도를 두고 관리하는 부류에 속합니다. 분석법의 검출한계를 함께 확인해야 합니다.
독성이 큰 용매를 덜 위험한 용매로 바꾼 사례로, 공정 개발에서 흔히 쓰는 전략이지만 용매를 바꾸면 결정다형성 확인이 함께 필요합니다.
건조 조건이 잔류용매를 결정하는 주된 인자임을 보여 주는 결과이며, 지나친 가열은 약물 분해를 부를 수 있어 절충이 필요합니다. 건조 시간과 품질 사이의 균형점을 찾는 과정입니다.
조금 더 깊게 보면
국제조화 지침은 용매를 독성에 따라 세 부류로 나눕니다. 1군은 발암성이나 환경 유해성 때문에 사용을 피해야 하는 용매로 벤젠과 사염화탄소가 여기에 속합니다. 2군은 사용은 가능하되 하루 허용노출량을 근거로 한도를 정하는 용매이고, 3군은 독성이 낮아 통상적인 제조 관리 수준에서 비교적 넉넉한 한도가 적용되는 용매입니다. 한도는 제품의 1일 최대 복용량을 전제로 계산하므로, 같은 농도라도 하루에 많이 복용하는 제품에서는 문제가 될 수 있습니다.
주의할 점
잔류용매는 부형제나 포장재에서도 유입될 수 있어 원료의약품만 관리해서는 부족합니다. 또 용매가 제거되지 않고 결정 격자 안에 붙잡힌 경우는 잔류용매가 아니라 용매화물이라는 별개의 고체 상태로 다루어야 합니다.