용출유사성인자 (Dissolution Similarity Factor (f2))
쉽게 풀면
두 사람이 같은 시험을 여러 번 치른 성적 그래프를 겹쳐 놓고 얼마나 비슷한지 점수로 매기는 것과 같습니다. 용출유사성인자는 용출시험에서 정해진 시점마다 두 제제의 용출률 차이를 구한 뒤, 그 차이를 제곱해 평균 내고 로그로 변환해 0에서 100 사이의 값으로 바꿉니다. 두 곡선이 완전히 겹치면 100이 되고 차이가 벌어질수록 값이 급격히 작아집니다. 통상 50 이상이면 두 제제의 용출 양상이 유사하다고 판정합니다.
왜 중요한가
제제를 조금 바꿀 때마다 사람을 대상으로 시험하기는 어렵습니다. 용출유사성인자는 시험관 안의 자료만으로 두 제제가 비슷하게 풀린다는 근거를 제시해, 규제기관이 요구하는 비교용출시험의 판정 기준으로 자리 잡았습니다. 제네릭의약품 허가와 제조방법 변경 심사에서 특히 중요하게 쓰입니다.
논문에서는 이렇게 쓰입니다
f2가 판정선인 50을 넘었으므로 두 제제의 용출 곡선이 실질적으로 구분되지 않는다는 뜻이며, 이 결과는 제제 변경의 타당성을 뒷받침하는 근거로 쓰입니다.
용출 매질의 pH를 바꾸자 두 제제의 거동이 갈렸다는 뜻으로, 유사성은 여러 매질에서 모두 만족해야 하며 약물의 용해도가 pH에 민감할수록 이런 결과가 자주 나타납니다.
매우 빠르게 다 풀리는 제제는 곡선을 비교할 구간 자체가 없으므로, 지침에 따라 f2 계산을 생략하고 동등하다고 판단한다는 의미입니다. 속방성 제제에서 자주 적용되는 예외 규정입니다.
조금 더 깊게 보면
f2는 시점별 용출률 차이의 제곱 평균에 로그를 취한 형태여서 차이가 커질수록 값이 비선형적으로 급락하며, 모든 시점의 차이가 10퍼센트포인트일 때 대략 50이 되도록 설계되어 있습니다. 신뢰할 만한 값을 얻으려면 최소 12개 단위를 시험하고, 85퍼센트 이상 용출된 시점은 한 개만 계산에 포함하며, 초기 시점의 변동계수는 20퍼센트 이하, 이후 시점은 10퍼센트 이하로 관리해야 합니다. 변동이 큰 자료에는 부트스트랩 f2나 다변량 통계거리 같은 대안이 제안됩니다.
주의할 점
f2는 두 곡선이 통계적으로 같다는 증명이 아니라 관례로 정한 판정선이며, 시점을 어떻게 잡느냐에 따라 값이 달라집니다. 또 용출이 유사하다고 해서 체내 흡수까지 같다고 단정할 수 없어, 생체내생체외상관성이 확립된 경우에만 생체시험을 대신할 수 있습니다.