리핀스키의5원칙 (Lipinski's rule of five)
쉽게 풀면
리핀스키의5원칙은 기존에 성공한 경구용 의약품들의 특성을 분석해, 분자량 500 이하, 지용성 지표(logP) 5 이하, 수소결합 공여체 5개 이하, 수소결합 수용체 10개 이하라는 대략적인 기준을 제시한 규칙입니다. 이 기준 중 여러 개를 벗어나는 화합물은 경구 흡수가 잘 안 될 가능성이 높다고 여겨집니다.
왜 중요한가
경구 흡수 가능성이 높은 화합물의 물리화학적 특성(분자량, 지용성, 수소결합 공여체·수용체 수)을 경험적으로 제시한 기준으로, 신약개발 초기 화합물 라이브러리를 걸러내는 실용적 필터로 널리 활용됩니다. 이 규칙이 제안된 이후에도 새로운 저분자 약물 개발이 계속되면서 규칙을 만족하지 않는 성공 사례들이 축적되었고, 이를 보완하기 위해 극성표면적이나 회전가능결합수 같은 추가 지표를 포함한 확장된 기준들이 제안되었습니다.
계산과 범위
- 네 가지 기준을 씁니다: 분자량 ≤ 500, logP ≤ 5, 수소결합 공여체 ≤ 5, 수소결합 수용체 ≤ 10. 기준값이 모두 5의 배수여서 “5의 법칙”이라는 이름이 붙었습니다.
- Lipinski 등이 계산에서 쓴 방식은 공여체를 O–H와 N–H의 개수, 수용체를 N과 O 원자의 개수로 세는 간단한 규칙이었습니다. 소프트웨어마다 세는 방식이 달라 값이 다를 수 있습니다.
- logP는 계산값(cLogP)을 쓰며 프로그램에 따라 값이 다릅니다.
- 원래 이 규칙은 경구 투여 약물이 흡수·투과되기 어려워지는 조건을 정리한 경험 규칙입니다. 약효나 안전성과는 관계가 없는 기준입니다.
해석 기준
네 기준 중 두 개 이상 어기면 경구 흡수가 나쁠 가능성이 커진다고 해석하는 것이 일반적입니다. 아래는 이 해석을 적용해 본 계산입니다(분자량은 원자량으로 코드로 계산, 수용체는 N+O 원자 수, 공여체는 구조를 보고 센 값, logP는 제외).
| 화합물 | 분자량 | 공여체 | 수용체 | 위반 수(logP 제외) |
|---|---|---|---|---|
| 아스피린 (C₉H₈O₄) | 180.2 | 1 | 4 | 0 |
| 이부프로펜 (C₁₃H₁₈O₂) | 206.3 | 1 | 2 | 0 |
| 카페인 (C₈H₁₀N₄O₂) | 194.2 | 0 | 6 | 0 |
| 사이클로스포린 A (C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂) | 1202.6 | 5 | 23 | 2 |
아스피린, 이부프로펜, 카페인은 위반이 없습니다. 사이클로스포린 A는 분자량과 수용체 두 기준을 넘지만 경구 투여 약으로 쓰입니다. Lipinski 등은 막 수송체의 기질인 화합물을 예외로 언급했고, 이 규칙을 넘는 천연물 유래 약물이나 큰 고리형 펩타이드 약물도 알려져 있습니다. 규칙은 선별의 참고이지 합격·불합격 판정이 아닙니다.
후속 연구가 보완 기준을 제안했습니다. Veber 등은 회전 가능 결합 수 ≤ 10과 극성 표면적 ≤ 140 Ų 같은 기준이 쥐의 경구 생체이용률을 잘 설명한다고 보고했습니다.
보고 방법
- 사용한 계산 도구와 버전, 분자량과 logP를 어떻게 구했는지 밝힙니다.
- 공여체·수용체를 센 방식(Lipinski식 단순 계수인지 소프트웨어 정의인지)을 적습니다.
- 위반 항목 수와 어떤 항목을 위반했는지를 표로 제시합니다.
- 위반한 화합물은 위반 사실만 쓰지 말고, 예외 근거(수송체 기질, 천연물 등)나 후속 구조 최적화를 함께 서술합니다.
- “약물 유사성이 입증되었다”처럼 쓰지 않고 “경구 흡수에 관한 경험 규칙을 만족한다”처럼 서술합니다.
논문에서는 이렇게 쓰입니다
실제 논문에서
이 용어를 직접 쓴 국내 논문 문장을 아직 수집하지 못했습니다. 수집되는 대로 출처와 함께 싣겠습니다.
예시 문장
아래는 용어의 쓰임을 보여 주려고 만든 예시로, 실제 논문에서 가져온 문장이 아닙니다.
이 후보 물질은 분자가 너무 커서 다섯 원칙 중 하나를 만족하지 못해, 경구로 먹었을 때 흡수가 잘 안 될 수 있다는 우려가 제기되었다는 설명입니다.
경험적 기준을 활용해 개발 초기 단계에서 부적합한 후보를 걸러낸다는 점을 다룬 서술입니다.
조금 더 깊게 보면
이 규칙은 경험적 통계에 기반한 가이드라인일 뿐 절대적 법칙이 아니며, 실제로 여러 조건을 위반하면서도 경구 흡수가 양호한 약물이 다수 존재해 예외를 무시하고 기계적으로 적용하면 유망한 후보물질을 놓칠 수 있습니다.
한 연구는 시판 중인 경구용 의약품들을 대상으로 리핀스키의5원칙 위반 항목 수를 조사하여, 다수의 약물이 한 가지 기준 정도는 위반하고 있음에도 임상적으로 문제없이 사용되고 있음을 확인하였다.
이 규칙에서 숫자 5가 여러 기준(분자량 500, logP 5 등)에 공통으로 등장한다고 해서 '5의 규칙'이라는 이름이 붙었습니다.
주의할 점
리핀스키의5원칙은 경구용 저분자 약물에 적용되는 경험적 지침으로, 항체 치료제 등 생물의약품이나 주사제에는 그대로 적용되지 않습니다. 이 규칙은 표적과의 결합력이나 선택성 같은 약효 자체는 전혀 예측하지 못하므로 다른 평가 지표와 반드시 함께 사용해야 합니다.
헷갈리기 쉬운 용어
| 규칙 | 기준 | 목적 |
|---|---|---|
| Lipinski 5원칙 | 분자량 ≤ 500, logP ≤ 5, 공여체 ≤ 5, 수용체 ≤ 10 | 경구 흡수·투과 가능성 |
| Veber 기준 | 회전 가능 결합 ≤ 10, 극성 표면적 ≤ 140 Ų | 경구 생체이용률 |
| Rule of three(Congreve 등) | 분자량 ≤ 300, logP ≤ 3, 공여체 ≤ 3, 수용체 ≤ 3, 회전 가능 결합 ≤ 3 | 단편 기반 초기 후보 선별 |
참고 문헌
- Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (1997). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 23(1–3), 3–25.
- Veber, D. F., Johnson, S. R., Cheng, H.-Y., Smith, B. R., Ward, K. W., & Kopple, K. D. (2002). Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2615–2623.
- Congreve, M., Carr, R., Murray, C., & Jhoti, H. (2003). A "rule of three" for fragment-based lead discovery? Drug Discovery Today, 8(19), 876–877.
표의 기준값은 위 문헌에 근거한 관례이며, 분야·학술지마다 다른 기준을 쓸 수 있습니다.