Gad1/GAD67 (글루탐산 탈카복실화효소)

한 줄 정의: 흥분성 물질인 글루탐산에서 카복실기를 떼어 억제성 신경전달물질 GABA를 만드는 효소(GAD67)와, 그 효소를 만들어내는 유전자(Gad1)를 함께 가리키는 말입니다.

쉽게 풀면

GABA는 뇌에서 신호를 억제하는 대표적인 물질인데, 재미있게도 흥분성 신경전달물질인 글루탐산으로부터 만들어집니다. 글루탐산에서 카복실기 하나를 떼어내면 GABA가 되고, 이 반응을 촉매하는 효소가 GAD(글루탐산 탈카복실화효소)입니다. GAD에는 GAD67과 GAD65 두 종류가 있고, 각각 다른 유전자(GAD67은 Gad1, GAD65는 Gad2)가 만듭니다. 두 효소는 세포 안에서 조금 다른 역할을 맡는데, GAD67은 세포질에 넓게 퍼져 있으면서 GABA를 기본적으로 꾸준히 공급하는 쪽에 가깝고, GAD65는 시냅스 말단 쪽에 몰려 있어 필요할 때 빠르게 GABA를 보충하는 역할에 가깝다고 알려져 있습니다. 어떤 세포가 Gad1은 발현하는데 Gad2는 거의 발현하지 않는다면, 그 세포는 GABA를 "빠른 응답용"보다는 "지속적인 공급용"으로 만들고 있을 가능성이 있다는 뜻으로 해석되기도 합니다.

왜 중요한가

Gad1/GAD67은 뇌의 GABA 공급을 결정하는 핵심 효소이기 때문에, 이 유전자의 발현 이상은 조현병이나 자폐스펙트럼장애 같은 신경정신질환의 병태생리를 설명하는 데 자주 인용됩니다. 특정 세포가 Gad1을 발현하는지 여부는 그 세포가 GABA성 뉴런인지 판별하는 표지자로도 널리 쓰여, 세포 유형을 분류하는 단일세포 전사체 연구에서 기본적으로 확인하는 지표 중 하나입니다. 또한 Gad1만 선택적으로 제거하는 조건부 녹아웃 기법과 결합해, GABA 합성 자체가 특정 행동이나 회로 기능에 얼마나 필수적인지를 밝히는 인과관계 연구에도 폭넓게 활용됩니다.

논문에서는 이렇게 쓰입니다

"단일세포 RNA 시퀀싱 결과 NG2 교세포의 약 32.9%가 Gad1 양성이었으며, Gad1만을 선택적으로 제거한 조건부 녹아웃 쥐는 스트레스 노출 후 야생형과 동일한 표현형을 보였다."

이 문장은 GABA를 만드는 여러 유전자 후보 가운데 정확히 Gad1이라는 단일 유전자가 그 세포의 GABA 생산과 행동 변화에 필수적이라는 것을, 그 유전자만 선택적으로 없애는 실험으로 확인했다는 뜻입니다.

"조현병 환자의 사후 뇌 조직에서 전전두피질 Gad1 mRNA 발현이 대조군에 비해 유의하게 낮게 나타났다."

조현병으로 사망한 환자의 뇌를 조사했더니, GABA를 만드는 유전자의 발현량 자체가 정상인보다 줄어 있었다는 뜻이다.

"발달 초기 Gad1 발현을 억제한 마우스는 성체가 되었을 때 사회적 상호작용 감소와 반복행동 증가를 보였다."

어릴 때 GABA를 만드는 유전자의 작동을 억제해두면, 다 자란 뒤에 자폐 유사 행동이 나타난다는 것을 보여준 발달신경과학 연구라는 뜻이다.

조금 더 깊게 보면

GAD67(Gad1)과 GAD65(Gad2)는 촉매 활성 조절 방식이 달라, GAD67은 조효소인 피리독살 인산(PLP)과 늘 결합된 활성형 상태로 존재해 세포 내 GABA의 바탕 농도를 유지하는 데 기여하는 반면, GAD65는 필요할 때만 PLP와 결합해 활성화되는 방식으로 시냅스 소포로의 GABA 공급을 신속히 조절합니다. 연구에서는 두 아형의 발현 비율이나 국소적 분포를 면역조직화학이나 단일세포 시퀀싱으로 비교함으로써, 특정 뇌 영역이나 세포 유형이 GABA를 어떤 방식으로 관리하는지를 추론하는 경우가 많습니다.

주의할 점

Gad1(GAD67)과 Gad2(GAD65)는 이름이 비슷해 자주 헷갈리지만 서로 다른 유전자이며, 어떤 세포가 GABA를 만든다고 해서 두 유전자를 모두 발현하는 것은 아닙니다. 논문을 읽을 때는 어느 GAD 아형이 언급되는지 구분해서 봐야 합니다.