공결정 (cocrystal)
쉽게 풀면
공결정은 염을 만들기 어려운 중성 약물의 물리적 성질을 개선하기 위해 개발된 기술로, 약물과 함께 결정을 이루는 상대 분자(코포머)를 선택해 용해도, 안정성, 압축성 등을 조절할 수 있습니다. 새로운 화학 결합을 만드는 것이 아니라 기존 분자 구조는 그대로 유지한 채 결정 형태만 바꾼다는 점이 특징입니다.
왜 중요한가
약물 자체의 화학 구조를 바꾸지 않으면서도 용해도, 안정성, 압축성 같은 물리화학적 성질을 개선할 수 있어, 난용성 약물의 제형 개발 전략 중 하나로 최근 활발히 연구되고 있습니다.
핵심 정리
- 공결정은 둘 이상의 서로 다른 분자(또는 이온) 성분이 일정한 화학양론비로 한 결정 격자를 이루는 단일상 고체입니다. 용매화물이나 단순한 염은 제외하는 정의가 널리 인용됩니다. 다만 용어의 범위에 대해서는 학자마다 견해가 달라, 용매화물·포접화합물을 포함하느냐에 따라 정의가 갈립니다.
- 성분들은 수소결합·반데르발스 힘·π 상호작용 같은 비공유 상호작용으로 결합합니다. 그 결과 녹는점·용해도·화학적 안정성·기계적 성질이 각 성분 단독일 때와 달라질 수 있습니다.
- 의약품에서는 활성 성분(API)과 공결정 형성체(코포머)가 만든 공결정을 약학적 공결정이라 부릅니다. 공유결합을 끊거나 만들지 않고 성질을 바꾸는 것이 목표입니다.
- 공결정 자체는 새로운 개념이 아닙니다. 최초로 보고된 공결정은 1844년 뵐러(Friedrich Wöhler)가 연구한 퀴노히드론(퀴논과 하이드로퀴논의 1:1 결합)으로 알려져 있고, 약학 분야에서 관심이 커진 것은 비교적 최근입니다.
예시로 보기
공결정이 만들어지는 이유를 이해하려면 두 단계를 구분하면 됩니다. (1) 약물과 코포머가 서로 상보적인 수소결합 자리를 가지면 공결정이 열역학적으로 유리해질 수 있습니다. (2) 그러나 이론상 가능한 조합이 실제 결정화 조건에서 반드시 생기는 것은 아니어서, 용매·온도·분쇄 같은 조건을 바꾸어 가며 실험으로 확인합니다. 흔한 제조법으로는 용액에서 천천히 증발시키기, 용융 혼합물 냉각, 분쇄(용매를 소량 넣는 액체보조분쇄 포함), 슬러리 등이 있습니다.
확인에는 분말 X선 회절이 가장 흔히 쓰입니다. 공결정은 각 성분과 다른 고유한 회절 무늬를 보이기 때문입니다. 시차주사열량계(DSC)나 열중량분석으로 녹는점 변화를 보고, 적외선·라만·고체 NMR 분광법도 함께 씁니다.
자주 하는 오해
| 오해 | 바로잡기 |
|---|---|
| 공결정은 새로운 화합물(새로운 약물)이다. | 분자 구조는 유지한 채 결정 안에서의 배열만 달라집니다. 다만 규제상 어떻게 분류하느냐는 나라마다 다르며, 미국 FDA는 2018년 지침(Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에서 약학적 공결정의 규제상 분류를 다루고 있습니다. 한국에서의 취급은 별도로 확인해야 합니다. |
| 염을 만들 수 없는 약물은 공결정도 못 만든다. | 반대입니다. 이온화가 어려운 중성 분자에서도 비이온성 상호작용을 이용해 공결정을 시도할 수 있습니다. |
| 공결정이면 항상 용해도가 올라간다. | 성질은 약물과 코포머의 조합에 따라 달라지며, 용해도가 오르는 경우도 낮아지는 경우도 있습니다. 개선 폭은 조합마다 실험으로 확인합니다. |
| 어떤 코포머든 쓸 수 있다. | 실제 제제에서는 코포머의 안전성도 고려해야 합니다. 물성이 좋아도 독성이 우려되는 코포머는 채택되기 어렵습니다. |
논문에서는 이렇게 쓰입니다
실제 논문에서
이 용어를 직접 쓴 국내 논문 문장을 아직 수집하지 못했습니다. 수집되는 대로 출처와 함께 싣겠습니다.
예시 문장
아래는 용어의 쓰임을 보여 주려고 만든 예시로, 실제 논문에서 가져온 문장이 아닙니다.
약물이 다른 물질과 짝을 이뤄 새로운 결정 형태를 만들었더니, 원래 결정보다 물에 두 배 더 잘 녹게 되었다는 결과입니다.
이 때문에 난용성 약물의 생체이용률을 개선하는 제형 전략으로 활발히 연구되고 있다.
조금 더 깊게 보면
짝이온과 이온결합을 이루는 염 형태와 달리, 공결정은 수소결합 등 비이온성 상호작용으로 결합한다는 점에서 화학적으로 구분되며, 이온화가 어려운 중성 약물에도 적용할 수 있다는 것이 특징입니다. 공결정은 코포머의 안전성 등급(GRAS 여부)도 함께 고려해 선택해야 하며, 아무리 물성 개선 효과가 크더라도 독성이 우려되는 코포머는 실제 처방에 채택되기 어렵습니다. 한 연구는 여러 코포머 후보를 스크리닝하여 동일 약물에 대해 서로 다른 물성 개선 효과를 갖는 복수의 공결정을 발견하였고, 그중 용해도 개선 효과가 가장 큰 조합을 최종 처방으로 선정하였다. 공결정 형성 여부는 두 분자 사이의 수소결합 형성 가능성을 미리 계산으로 예측한 뒤 실제 결정화를 시도하는 방식으로 탐색되기도 합니다.
주의할 점
공결정은 염 형태와 달리 특허성 판단이나 규제기관의 분류 기준이 달라질 수 있어 개발 초기에 규제 전략을 함께 검토해야 합니다. 공결정을 형성하는 코포머 선택은 시행착오적 스크리닝에 크게 의존하며, 이론적으로 가능한 조합이라도 실제 결정화 조건에서는 형성되지 않는 경우가 많습니다. 공결정 제제는 특허 심사 기준이 국가마다 달라, 동일한 공결정이라도 일부 국가에서는 신규 물질로 인정받지 못할 수 있습니다.
헷갈리기 쉬운 용어
고체 형태를 가리키는 용어가 비슷해 보입니다.
| 용어 | 결합 방식 | 한 줄 설명 |
|---|---|---|
| 염 형태 | 이온결합 | 짝이온과 이온결합을 이룬 약물 형태 |
| 공결정 | 수소결합 등 비이온성 상호작용 | 약물과 코포머가 하나의 결정 격자를 이룸 |
| 무정형 | 격자가 없음 | 규칙적인 결정 구조가 없는 고체 |
참고 문헌
- Aakeröy, C. B., & Salmon, D. J. (2005). Building co-crystals with molecular sense and supramolecular sensibility. CrystEngComm, 7(72), 439.
- Schultheiss, N., & Newman, A. (2009). Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties. Crystal Growth & Design, 9(6), 2950–2967.
- Qiao, N., Li, M., Schlindwein, W., Malek, N., Davies, A., & Trappitt, G. (2011). Pharmaceutical cocrystals: An overview. International Journal of Pharmaceutics, 419(1–2), 1–11.
- Kavanagh, O. N., Croker, D. M., Walker, G. M., & Zaworotko, M. J. (2019). Pharmaceutical cocrystals: From serendipity to design to application. Drug Discovery Today, 24(3), 796–804.
- U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. (2018). Regulatory classification of pharmaceutical co-crystals: Guidance for industry.
표의 기준값은 위 문헌에 근거한 관례이며, 분야·학술지마다 다른 기준을 쓸 수 있습니다.