키뉴레닌 3-모노옥시게나제 (Kynurenine 3-Monooxygenase (KMO))
쉽게 풀면
우리 몸은 필수 아미노산인 트립토판을 분해하면서 '키뉴레닌'이라는 물질을 만드는데, 이 키뉴레닌은 이후 두 갈래 길로 갈 수 있다. 한쪽 길은 비교적 신경에 이로운 물질(카이누렌산)로, 다른 쪽 길은 신경세포를 공격할 수 있는 독성 물질(퀴놀린산 등)로 이어진다. KMO는 바로 이 갈림길에서 키뉴레닌을 독성 쪽 경로로 밀어 넣는 '문지기' 효소다. 미토콘드리아의 바깥막에 붙어서 FAD라는 조효소의 도움을 받아 반응을 일으킨다. 이 효소의 활동을 억제하면 독성 물질 생성을 줄이고 이로운 물질 쪽으로 대사 흐름을 돌릴 수 있어, 약물 표적으로 활발히 연구되고 있다.
왜 중요한가
KMO가 만드는 하류 대사산물(퀴놀린산, 3-히드록시키뉴레닌)은 산화 스트레스와 흥분독성을 유발해 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병 같은 신경퇴행성 질환과 우울증, 조현병 등 정신질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 반대로 KMO를 억제하면 신경보호 물질인 카이누렌산 생성이 늘어나므로, KMO 억제제는 이런 질환들의 치료 후보 약물로 폭넓게 연구되고 있다. 또한 뇌 밖(간, 면역세포 등)에서 주로 작용하기 때문에 혈뇌장벽을 넘지 않는 억제제로도 뇌 안의 대사 균형을 간접적으로 조절할 수 있다는 점에서 약물 설계 전략상 중요하다.
논문에서는 이렇게 쓰입니다
KMO를 약으로 막았더니 독성 대사산물의 전구물질이 줄고, 대신 신경보호 쪽 물질의 비중이 늘었다는 뜻으로, 억제제가 의도대로 대사 경로를 바꿨음을 보여주는 결과다.
KMO 유전자를 없앤 동물은 염증 상황에서 발생하는 조직 손상이 줄었다는 결과로, KMO가 뇌 질환뿐 아니라 전신 염증·패혈증 연구에서도 표적이 됨을 보여준다.
조금 더 깊게 보면
KMO는 미토콘드리아 외막에 걸쳐 있는 막결합 단백질로, 활성부위 구조가 복잡해 오랫동안 결정구조 규명이 어려웠으나 최근 효모·박테리아 KMO의 구조가 밝혀지면서 선택적 억제제 설계가 가속화되었다. 대표적 억제제로 Ro 61-8048, UPF-648, GSK3335065 등이 있으며, 이 중 일부는 헌팅턴병 임상시험에도 진입했다. KMO는 뇌보다는 간, 신장, 대식세포 등 말초 조직에서 발현이 높아, 말초에서 대사 흐름을 조절하는 것만으로도 중추신경계의 키뉴레닌 경로 균형에 영향을 줄 수 있다는 점이 약물 개발의 중요한 논리적 근거가 된다.
주의할 점
KMO 억제가 항상 이롭기만 한 것은 아니다. 하류 경로 전체를 억제하는 것이 아니라 대사 흐름의 '방향'을 바꾸는 것이므로, 상류 물질(L-키뉴레닌)이 오히려 축적될 수 있고 이것이 다른 부작용으로 이어질 가능성도 논문에 따라 보고된다. 또한 KMO와 유사한 이름의 다른 키뉴레닌 경로 효소들(IDO, TDO, KAT 등)과 혼동하지 않도록 주의해야 하며, KMO는 그 자체로 최종 산물을 만드는 것이 아니라 여러 단계를 거치는 경로의 한 중간 단계임을 유념해야 한다.