혈뇌장벽 투과성 (Blood-Brain Barrier Penetration)
쉽게 풀면
뇌는 우리 몸에서 가장 소중한 기관이라 특별한 보호 장치를 갖고 있는데, 그것이 혈뇌장벽이에요. 이 장벽은 혈관 벽 세포들이 아주 촘촘하게 결합해 있어서, 대부분의 물질과 세균, 그리고 약물조차 함부로 뇌 조직으로 들어가지 못하게 막아줘요. 이는 뇌를 보호하는 데는 좋지만, 뇌 질환을 치료하려는 약을 개발할 때는 큰 걸림돌이 돼요. 그래서 뇌 질환 치료제를 만들 때는 이 장벽을 효과적으로 통과할 수 있는 작은 크기, 적절한 지용성, 특수 운반체를 이용하는 등 다양한 전략이 연구되고 있어요.
왜 중요한가
알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌종양, 뇌졸중 등 중추신경계 질환은 환자 수가 많고 치료제 개발 수요가 크지만, 혈뇌장벽이 대부분의 약물 후보물질을 걸러내기 때문에 신약 개발의 성공률이 유독 낮은 분야로 꼽힌다. 그래서 신약개발·약물전달 논문에서는 후보물질의 약효만큼이나 뇌 안으로 얼마나 잘 도달하는지를 핵심 평가 지표로 다룬다. 나노입자, 항체 기반 운반체, 비강 투여 같은 여러 약물전달 전략도 결국 이 장벽을 어떻게 넘느냐는 문제와 직결되어 있어 관련 연구가 폭넓게 이어지고 있다.
핵심 정리
- 혈뇌장벽(BBB)은 주로 뇌 모세혈관 내피세포가 이루는 경계로, 내피세포 사이의 치밀이음(tight junction)이 물리적 장벽이 되고, 막 수송체와 소포 수송이 선택적 통로 구실을 하는 수송 장벽을 이룹니다(Abbott 외, 2010). 혈액-뇌척수액 장벽과는 위치와 기능이 다릅니다(Pardridge, 2012).
- 이 장벽 때문에 대부분의 의약품은 뇌로 들어가지 못합니다. 약물이 뇌로 가는 길은 크게 세 가지로 설명됩니다(Pardridge, 2012): ① 지질에 녹아 퍼지는 자유 확산(분자량 약 400 Da 미만이고 수소결합이 8개 미만인 소분자에 한함), ② 장벽에 있는 운반체 매개 수송을 이용하도록 소분자 약물을 설계하는 방법, ③ 큰 분자 약물을 수용체 매개 수송에 실리도록 재설계하는 방법.
- 중추신경계(CNS) 약물은 분자량·지용성·수소결합 공여체와 수용체의 개수가 일반 약물보다 좁은 범위에 모여 있다고 보고됩니다(Pajouhesh & Lenz, 2005).
- ‘투과성’을 어떤 수치로 말하느냐가 중요합니다. 뇌 전달은 Kp,uu(뇌와 혈액의 비결합 약물 농도비), CLin(뇌로 들어가는 투과 클리어런스), Vu,brain(뇌 안 분포)의 세 가지로 기술할 수 있고, 약효에 더 중요한 것은 투과 속도가 아니라 전달 정도(extent)라는 주장이 있습니다(Hammarlund-Udenaes 외, 2008).
예시로 보기
가상의 예입니다. 어떤 약을 투여한 뒤 뇌와 혈장에서 다음 농도를 얻었다고 합시다.
| 구분 | 뇌 | 혈장 | 비 |
|---|---|---|---|
| 총 농도 | 20 | 10 | Kp = 2.0 |
| 비결합 농도 | 0.5 | 5 | Kp,uu = 0.1 |
총 농도로 보면 뇌 쪽이 두 배 높아 ‘잘 들어간다’고 읽히지만, 비결합 약물 농도로 보면 뇌 쪽이 혈장의 10분의 1입니다. 같은 약이라도 어느 농도를 쓰느냐에 따라 투과성에 대한 인상이 정반대가 될 수 있습니다. Hammarlund-Udenaes 외(2008)는 CNS 활성 약물 사이에서 Kp,uu가 최대 150배, 총 농도비 Kp(log BB)가 최대 2,000배 이상 차이 난다고 보고하면서, Kp,uu·CLin·Vu,brain을 재는 방법이 초기 신약 개발에서 임상적으로 쓸 만한 뇌 전달 추정치를 줄 수 있다고 제안합니다.
자주 하는 오해
| 오해 | 바로잡기 |
|---|---|
| 혈뇌장벽은 물질을 막기만 하는 벽이다. | 치밀이음이 만드는 물리적 장벽과 함께 수송체·소포 수송이 선택적으로 물질을 들이고 내보내는 수송 장벽의 성격이 있습니다. |
| 투과율이 높을수록 좋은 약이다. | 뇌 밖에서만 작용해야 하는 약은 투과율이 낮은 편이 오히려 부작용을 줄입니다. |
| 혈뇌장벽은 항상 같은 상태다. | 염증·종양·뇌졸중 등 병리 상태에서 장벽의 조절이 달라질 수 있어, 정상 조직에서 얻은 투과성 수치를 그대로 옮겨 쓰기 어렵습니다. |
| 총 농도비(Kp) 하나로 투과성을 말할 수 있다. | 약물 사이의 차이가 Kp,uu보다 훨씬 크게 벌어지는 지표이므로, 비결합 농도 기반 지표(Kp,uu)를 함께 보자는 제안이 있습니다. |
논문에서는 이렇게 쓰입니다
실제 논문에서
이 용어를 직접 쓴 국내 논문 문장을 아직 수집하지 못했습니다. 수집되는 대로 출처와 함께 싣겠습니다.
예시 문장
아래는 용어의 쓰임을 보여 주려고 만든 예시로, 실제 논문에서 가져온 문장이 아닙니다.
약물의 물리화학적 특성 때문에 뇌 안으로 충분히 들어가지 못해 뇌 질환 치료제로는 부적합하다는 결론이다.
항체를 특정 수용체에 결합시켜 뇌혈관 세포가 능동적으로 물질을 통과시키는 경로를 이용함으로써, 단순 확산으로는 어려운 대형 분자의 뇌 전달 효율을 높였다는 내용이다.
뇌종양처럼 혈뇌장벽이 손상된 병변 부위에서는 정상 조직보다 장벽 투과성이 높아지는 현상을 영상 기법으로 관찰했다는 내용으로, 진단·영상의학 분야에서 흔히 쓰이는 서술 방식이다.
조금 더 깊게 보면
혈뇌장벽을 통과하는 경로는 크게 지용성 물질이 세포막을 직접 통과하는 수동 확산과, 특정 수용체나 운반체 단백질을 매개로 물질을 이동시키는 단백질 매개 수송(수용체 매개 세포통과, 운반체 매개 수송 등)으로 나뉜다. 논문에서는 이 투과성을 정량화하기 위해 실험동물에 약물을 투여한 뒤 혈장 대비 뇌 조직 내 농도비(뇌-혈장 비, Kp,uu 등)를 측정하거나, in vitro 혈뇌장벽 모델(세포 배양 기반 투과성 실험)을 활용하는 경우가 많다. 또한 염증이나 종양, 뇌졸중 등으로 장벽이 손상되면 평소보다 투과성이 비정상적으로 높아질 수 있어, 이런 상황에서는 투과성 수치를 해석할 때 정상 상태와 구분해서 봐야 한다는 점도 자주 언급된다.
주의할 점
혈뇌장벽 투과율이 낮은 약물은 오히려 뇌 부작용 없이 말초에서만 작용해야 하는 약에서는 장점이 될 수도 있다.
참고 문헌
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., & Begley, D. J. (2010). Structure and function of the blood–brain barrier. Neurobiology of Disease, 37(1), 13–25.
- Pardridge, W. M. (2012). Drug transport across the blood–brain barrier. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 32(11), 1959–1972.
- Pajouhesh, H., & Lenz, G. R. (2005). Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs. NeuroRX, 2(4), 541–553.
- Hammarlund-Udenaes, M., Fridén, M., Syvänen, S., & Gupta, A. (2008). On the rate and extent of drug delivery to the brain. Pharmaceutical Research, 25(8), 1737–1750.
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